Als de voortekenen niet bedriegen, dan zullen er binnen een jaar of tien meerdere medicijnen tegen ROW beschikbaar komen. De basale kennis die voor het ontwikkelen van die medicijnen (Bevacizumab, VAD044, pomalidomide) nodig is, wordt in Leiden geproduceerd, in en rondom het LUMC. Een bezoek.
De meeste ROW-patiënten zijn min of meer vaste bezoekers van het St. Antoniusziekenhuis in Nieuwegein, waar het ROW-expertisecentrum is gevestigd en de long- en KNO-artsen en radiologen werkzaam zijn met gespecialiseerde kennis van deze zeldzame ziekte. Maar achter de wereld van het St. Antonius gaat nog een hele wereld schuil: de wereld van het wetenschappelijk onderzoek naar een medicijn tegen ROW, dat plaatsvindt aan het Leids Universitair Medisch Centrum. De meeste patiënten hebben daarvan slechts een vermoeden, misschien hebben ze weleens de naam van Christine Mummery horen noemen, de directeur van de afdeling Anatomie en Embryologie. Maar daar zal het veelal bij blijven. Daarom wordt het tijd deze locatie eens te bezoeken.
Twee onderzoekers die aan het LUMC verbonden zijn, Finn Timmermans (26) en Sebastiaan van Kampen (34), gaven op de laatste lotgenotendag een presentatie, en zijn nu graag bereid meer over hun werk in Leiden te vertellen. Finn studeerde Medische Technologie in Eindhoven, en is sinds een jaar verbonden aan het onderzoekscentrum van het LUMC, waar hij een promotie voorbereidt. Sebastiaan deed een analistenopleiding, behaalde een master in de moleculaire biologie en schreef aan de Universiteit van Utrecht een proefschrift over genetische hartziekten. Hij werkt sinds 2023 aan het LUMC.
Het werk van Finn en Sebastiaan voltrekt zich in een geheel eigen wereld, de wereld aan de westkant van de spoorlijn, ver verwijderd van de oostkant, waar de geesteswetenschappen floreren. Aan deze kant van het spoor staat niet alleen het ziekenhuis (LUMC), maar ook de laboratoria en de vele gebouwen waarin de bedrijven zijn gevestigd die actief zijn in de wereld van medicijnen en de gezondheidszorg.
Finn haalt mij op bij de walrus in de ontvangsthal van het ziekenhuis en brengt mij eerst naar een zaaltje waar de directeur van het onderzoekscentrum, Franck Lebrin, een presentatie geeft. Hij werkt niet alleen in Leiden, maar ook in Parijs (Physics for Medicine / Iconeus), en houdt zich al twintig jaar bezig met het onderzoek naar ROW, dat in deze kringen steevast en uitsluitend wordt aangeduid als HHT: Hereditaire hemorragische teleangiëctasieën.
Lebrin legt uit dat hier is vastgesteld wat ROW nu precies is. Ieder bloedvat heeft endotheelcellen (die aan de binnenkant gevestigd zijn en de basis van het bloedvat vormen) en pericyten aan de buitenkant van het bloedvat. Die pericyten communiceren niet goed met de rest van het bloedvat en dat zorgt ervoor dat het bloedvat niet stabiel is. En die instabiliteit zorgt voor bloedingen en malformaties. Bovendien is bij ROW via ongeremde proliferatie een bepaald eiwit actief (AKT) dat bloedingen veroorzaakt, en dat kan worden afgeremd via het eiwit ALK1.
Deze kennis vormde de preklinische basis voor de ontwikkeling van twee medicijnen: Bevacizumab (wordt via een infuus toegepast op de derde verdieping van het St. Antonius) en VAD044, een recent medicijn dat als experiment op ROW-patiënten wereldwijd wordt ‘uitgeprobeerd’, met hoopgevende resultaten. Als nieuw medicijn om de bloedvaten te stabiliseren hebben Lebrin en zijn medewerkers pomalidomide geïsoleerd. Het is afgeleid van thalidomide (beter bekend, zo niet berucht, onder de merknaam Softenon), dat goed werkte maar voor teveel bijverschijnselen zorgde. Pomalidomide is een modificatie van thalidomide: de werkzame stof is ‘eruit geknipt’, en de stoffen die voor de bijverschijnselen zorgden, zijn eruit gehaald. Dit nieuwe medicijn is in de Verenigde Staten op 260 patiënten getest, en deze tests waren zonder meer succesvol. De malformaties nemen af, en de bijverschijnselen blijven uit. In de VS gaan ze nu over naar een derde fase, waarin het medicijn aan een nog grotere groep patiënten zal worden gegeven.
Lebrin benadrukt de vooraanstaande rol die Nederland in het onderzoek naar ROW speelt. De betrokkenheid van patiënten is volgens hem van groot belang voor het welslagen van alle experimenten. Betrokkenheid en medewerking van patiënten bewijzen dat er draagvlak is voor het fundamentele onderzoek, en dus een afzetmarkt, en dat trekt weer investeerders aan. Voor de komende jaren heeft Lebrin (middels het bedrijf Rougetx) een budget van 25 miljoen euro nodig.
Bij het onderzoek naar ROW is ‘imaging’ (röntgenonderzoek) van groot belang. De resultaten en effecten van behandelingen werden altijd geregistreerd via de dagboekjes die patiënten bijhielden. Die methode is natuurlijk nogal subjectief. Bij röntgenonderzoek naar menselijke hersenen kunnen inmiddels hele kleine oppervlakken (0,1 tot 0,005 mm.) in beeld worden gebracht en kan in 3D nauwkeurig worden bekeken hoe de bloedstroming en interacties bij malformaties van de bloedvaten precies verloopt. Het kleinste begin van een effect van een medicijn kan aldus worden vastgesteld.
Finn leidt me hierna naar zijn laboratorium verderop in het LUMC. Onderweg passeren we de (goed beschermde) ruimtes waar medicijnen op muizen worden getest. Op zijn werkplek vertelt Finn enthousiast over de kennisvergaring over ROW, de genetische kant, en de rol die bepaalde eiwitten spelen. De kennis die wordt verzameld over de processen die zich in de kleinste bloedvaten voltrekken, is overigens ook van belang voor andere ziekten. ROW is een genetisch duidelijk afgebakende ziekte en dus heel precies te onderzoeken, en de kennis die bij dit onderzoek wordt opgedaan is van algemener nut.
Enkele honderden meters verderop staat het gebouw waar Sebastiaan van Kampen onder leiding van Valeria Orlova aan humaan stamcelonderzoek werkt. Hij laat zien hoe bloedvatcellen worden gekweekt, en hoe in dit laboratorium nauwkeurig kan worden bestudeerd hoe de genen en eiwitten van een ROW-patiënt zich in een bloedvat ontwikkelen. Er zijn drie mutaties vastgesteld: het al genoemde eiwit ALK1, endoglin en SMAD4. De uitwerking van deze mutaties op de menselijke organen is verschillend: ALK1 is vooral in de lever actief, endoglin in de longen. Hier is ook vastgesteld dat de interactie tussen de al genoemde endotheelcellen en immuuncellen bij ROW-patiënten slechter is dan bij gezonde mensen, en dat verklaart waarom het voor ROW-patiënten vaak lastiger is om van bepaalde infecties af te komen.
Het basale onderzoek dat in en rond het LUMC wordt verricht, staat weliswaar op afstand van de kliniek, maar levert wel de kennis die de mysteries rondom ROW meer en meer ontsluiert en de ontwikkeling van veilige en effectieve medicijnen en behandelmethoden naderbij brengt. De resultaten worden steeds hoopvoller, zozeer, dat de verwachting gerechtvaardigd is dat er tussen nu en tien jaar meerdere medicijnen tegen ROW op de markt zullen zijn.